תרופות אלצהיימר (AD סמים) מועמדים
" מחלת אלצהיימר, הגורם השכיח ביותר לדמנציה, היא סוג של דמנציה הגורמת לבעיות זיכרון, חשיבה והתנהגות. התסמינים מופיעים בדרך כלל בהדרגה ומחמירים עם הזמן, ובסופו של דבר הופכים לחמורים מספיק כדי להפריע לפעילות היומיומית. מחלת אלצהיימר מהווה 60% עד 80% ממקרי הדמנציה. ועבור מחלות רבות, כמו מחלת אלצהיימר (AD) וסרטן, גיל מבוגר הוא גורם הסיכון הגדול ביותר. "

1. מה זה אלצהיימר ו-Geroprotectors (GNPs)

אלצהיימר הוא הגורם השכיח ביותר לדמנציה, הוא סוג של דמנציה הגורמת לבעיות בזיכרון, חשיבה והתנהגות. הסימפטומים בדרך כלל מתפתחים לאט ומחמירים עם הזמן, והופכים להיות חמורים מספיק כדי להפריע למשימות היומיומיות.מחלת אלצהיימר חשבונות עבור 60 אחוזים ל- 80 אחוז מקרי דמנציה. וזקנה היא גורם הסיכון הגדול ביותר עבור מחלות רבות, כולל אלצהיימר (AD) וסרטן.

Geroprotectors, זה senotherapeutic שמטרתו להשפיע על הסיבה השורש של הזדקנות ומחלות הקשורות לגיל, ובכך להאריך את תוחלת החיים של בעלי חיים. מחקר חדש של סאלק זיהה כעת תת-מחלקה ייחודית של תרכובות אלה, שזכו לכינוי geroneuroprotectors (GNP), שהן מועמדות לסמים, והן מאטות את תהליך ההזדקנות בעכברים.

( 9 21 13 )↗

מקור מהימן

PubMed Central

מסד נתונים מכובד מאוד מהמכונים הלאומיים לבריאות
לך למקור

2. גורם למחלת אלצהיימר

החוקרים סבורים כי אין גורם אחד למחלת אלצהיימר. איך מקבלים מחלת אלצהיימר? המחלה מתפתחת ככל הנראה ממספר גורמים, כגון גנטיקה, אורח חיים וסביבה. מדענים זיהו גורמים המגבירים את הסיכון לאלצהיימר. אמנם לא ניתן לשנות גורמי סיכון מסוימים - גיל, היסטוריה משפחתית ותורשה, אך ראיות מתפתחות מצביעות על כך שישנם גורמים אחרים עליהם אנו יכולים להשפיע.

-גיל

גורם הסיכון הידוע הגדול ביותר לאלצהיימר הוא העלייה בגיל, אך אלצהיימר אינו חלק נורמלי מההזדקנות. הגיל אמנם מגביר את הסיכון, אך הוא אינו גורם ישיר לאלצהיימר.

רוב האנשים עם המחלה הם בני 65 ומעלה. לאחר גיל 65, הסיכון לאלצהיימר מכפיל את עצמו כל חמש שנים. לאחר גיל 85 הסיכון מגיע לכמעט שליש.

-היסטוריה משפחתית

גורם סיכון חזק נוסף הוא ההיסטוריה המשפחתית. אלו שיש להם הורה, אח או אחות עם אלצהיימר נוטים יותר לפתח את המחלה. הסיכון עולה אם יותר מבני משפחה אחת יש את המחלה.

-גנטיקה (תורשה)

מדענים יודעים כי גנים מעורבים באלצהיימר. שתי קטגוריות של גנים משפיעות אם אדם מפתח מחלה: גנים בסיכון וגנים דטרמיניסטיים.

-פציעת ראש

יש קשר בין פגיעות ראש לבין סיכון עתידי לדמנציה. הגן על המוח שלך על ידי חגירת חגורת הבטיחות, חבישת הקסדה בעת השתתפות בספורט ו"הגנה מפני נפילות "על ביתך.

- חיבור ראש בראש

כמה מן הראיות החזקות ביותר קשורה לבריאות המוח לבריאות הלב. הקשר הזה הוא הגיוני, משום שהמוח ניזון מאחת מרשתות הדם העשירות ביותר של הגוף, והלב אחראי על שאיבת הדם דרך כלי הדם הללו אל המוח.

( 12 24 23 )↗

מקור מהימן

PubMed Central

מסד נתונים מכובד מאוד מהמכונים הלאומיים לבריאות
לך למקור

3. מועמדים לתרופה של אלצהיימר (תרופת AD): J147, CMS121, CAD31

כיום אלצהיימר נמצא בחזית המחקר הביו-רפואי. החוקרים פועלים לחשוף כמה שיותר היבטים של מחלת אלצהיימר ודמנציות אחרות. חלק מההתקדמות המדהימה ביותר שופכה אור על השפעת האלצהיימר על המוח. התקווה היא שהבנה טובה יותר זו תוביל לטיפולים חדשים. גישות פוטנציאליות רבות נמצאות כעת בחקירה ברחבי העולם.

הרזיה סמים 2,4-Dinitrophenol (DNP) היתרונות בפיתוח גוף

המעבדה הסלולארית לנוירוביולוגיה של סאלק החלה עם שני חומרים כימיים המצויים בצמחים שהוכיחו תכונות מרפא: fisetin, מוצר טבעי שמקורו בפירות וירקות וכורכום, מכורכום התבלינים של קארי. מאלה, הצוות סינתז שלושה תרופה לספירה מועמדים המבוססים על יכולתם להגן על נוירונים מפני רעילות מרובות הקשורות במוח ההזדקנות. המעבדה הראתה כי אלה שלושה מועמדים סינתטיים (המכונה CMS121, CAD31 ו J147), כמו גם fisetin וכורכומין, הפחיתו את הסמנים המולקולריים של ההזדקנות, כמו גם דמנציה, והאריך את תוחלת החיים הממוצעת של עכברים או זבובים.

חשוב לציין, הקבוצה הוכיחה כי מסלולים מולקולריים העוסקים על ידי אלה מועמדים AD סמים זהים כמו שני תרכובות סינתטיות אחרות שנחקרו היטב כי ידועים להאריך את תוחלת החיים של בעלי חיים רבים. מסיבה זו, ובהתבסס על תוצאות המחקרים הקודמים שלהם, הצוות אומר fisetin, כורכומין ושלושת התרופות AD מועמדים כל לפגוש את ההגדרה של להיות geroneuroprotectors.

מחקרים אחרים במעבדה קובעים האם לתרכובות אלו יש השפעות על איברים מחוץ למוח. "אם לתרופות אלו יש יתרונות למערכות הגוף האחרות, כגון שמירה על תפקוד כליות ובריאות שרירים כללית, ניתן להשתמש בהן בדרכים נוספות לטיפול או למניעת מחלות ההזדקנות", אומר שוברט.

- מועמדים לתרופות לאלצהיימר (תרופת AD): J147

כורכומין, המרכיב העיקרי של כורכום התבלינים ההודיים של הודו, הוא תרכובת multitarget המפחיתה דלקת, ייצור ROS, רעילות עמילואיד, ו excitotoxicity, והוא יעיל מאוד מודלים מכרסמים של AD. עם זאת, לכורכומין יש פעילות נויטרופית נמוכה מאוד, זמינות ביולוגית ירודה וחדירה לקויה של המוח. כדי לשפר את הפעילות הנוירוטרופית והיציבות המטבולית של כורכומין, השתמשנו בכימיה איטרטיבית מונעת SAR כדי לשפר את התכונות הפרמקולוגיות ובמקביל להגביר את עוצמתה ואת ההיבטים של הפעילות הביולוגית שלה. בתחילה מערכת הכבד של הכורכום השתנתה ל- pyrazole כדי לייצר CNB-001, עם יציבות משופרת ופעילות נוירופרטיבית על הכורכום. חקר מערכתית של קבוצות על שלוש טבעות פניל ​​של CNB-001 גילה כי קבוצות hydroxyl אינם נחוצים לפעילות שבע מבחני ההקרנה. תוספת של שתי קבוצות מתיל ל pyrazole המצורפת טבעת פניל ​​הוביל CNB-023 עם עוצמה משופרת על CNB-001. עם זאת, CNB-023 הוא מאוד lipophilic (cLogP = 7.66), ותרכובות עם lipophilicity גבוהה יש התחייבויות מרובות. כדי להקטין את הליפופיליות ולזהות את הדרישות המבניות המינימליות לפעילות, הוסר אחד משתי קבוצות הסינמינליות, ואופטימיזציה נוספת הובילה למולקולה קטנה בעלת עוצמה רבה J147. J147 הוא 5-10 פעמים חזק יותר בכל מבחני ההקרנה כמו CNB-001, בעוד כורכומין יש פעילות קטנה או ללא assay כל. J147 הוא לא רק חזק מאוד, אלא גם יש תכונות physicochemical טוב (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) נחקרה בהרחבה במודלים רגילים של גיל ו AD כאשר יש לה יעילות טיפולית יוצאת דופן.

תרופות אלצהיימר (AD סמים) מועמדים

חשש למישהו שעושה J147 יכול להיות מושפל לאמינים / הידרזינים ארומטיים שעלולים להיות מסרטנים. כדי לבחון אפשרות זו, היציבות המטבולית של J147 נחקרה במיקרוסומים, בפלזמה של העכבר וב- in vivo. הוכח כי J147 (1146963-51-0) לא מושפל לאמינים ארומטיים או הידרזינים, כי הפיגום הוא יציב באופן יוצא דופן, וכי הוא שונה לשניים או שלושה מטבוליטים חמצון אדם, עכבר, חולדה, קוף, וכלבים microsomes כבד. כדי לבחון את הבטיחות של מטבוליטים אלה, יש לנו מסונתז כל שלושה מטבוליטים של האדם microsomal הכבד assayed אותם לפעילות ביולוגית מבחני neuroprotection. אף אחד המטבוליטים האלה אינם רעילים, ורבים מן המטבוליטים יש פעילויות ביולוגיות דומה לאלה של J147.

- מועמדים לתרופות לאלצהיימר (תרופת AD): CMS121

CMS121 הוא נגזרת של fisetin. במהלך השנים האחרונות, הראינו כי הפיסטין הפלבנואיד הוא מולקולה פעילה דרך הפה, נוגנת הגנה ומשפרת קוגניציה בכמה מודלים של בעלי חיים של הפרעות במערכת העצבים המרכזית. לפיסטין פעילות נוגדת חמצון ישירה והוא יכול לשמור על רמות תוך-תאיות של GSH במתח. בנוסף, לפיסטין פעילות נוירוטרופית ונוגדת דלקת. מגוון רחב של פעולות זה מרמז כי לפיסטין יכולת להפחית את אובדן התפקוד הנוירולוגי הקשור בהפרעות מרובות. עם זאת, ה- EC50 הגבוה יחסית שלו במבחנים מבוססי תאים (2-5 מיקרומטר), ליפופיליות נמוכה (cLogP 1.24), tPSA גבוה (107) וזמינות ביולוגית ירודה מוגבלים לפיסטין לפיתוח נוסף כמועמד לתרופות.

תרופות אלצהיימר (AD סמים) מועמדים

האתגר היה לשפר את העוצמה של fisetin במספר מסלולים נוירו-יציבותיים, ובמקביל לשנות את התכונות הפיסיקוכימיות שלה כדי להיות עקביות יותר עם אלו של תרופות CNS מוצלחות (משקל מולקולרי ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). שתי גישות שונות שימשו לשיפור fisetin. ב הראשון, קבוצות hydroxyl שונים שונו באופן שיטתי לחסל מטבוליטים סולפט / גלוקורונידט אפשרי. בגישה השנייה, הפיגום flavone שונה לקוינולינה, ובמקביל שמירה על אלמנטים מבניים מרכזיים של fisetin. ניצול הגישה multitarget סמים גילוי, יצרנו מספר נגזרות עם פעילויות משופרת מאוד של oxytosis נוירוטרוטי מבחני מבחנה איסכמיה. שלושה פעילויות נוספות של fisetin נשמרו בנגזרות, כולל תחזוקת GSH, עיכוב של פעילות חיידק ליגופליצצריד (LPS) של ליפופוליסקצריד (LPS), והבחנה של תאים PC12, מדד של פעילות נוירוטרופית. פלבונה נגזרת CMS-140 ו Qinolone נגזרת CMS-121 הם 600 ו 400 פעמים חזק יותר, בהתאמה, מאשר fisetin ב assay איסכמיה (איור.לכן, ניתן לשמור על תכונות multitarget של פוליפנול תוך שיפור הן פיזיוכימי תכונות פרמקולוגיות של המתחם.

- מועמדים לתרופות לאלצהיימר (AD): CAD31

כל ההשפעות הפיזיולוגיות של CAD31 היו חיוביות בהקשר של מניעת חלק מהאירועים הרעילים במחלות נוירודגנרטיביות הקשורות לגיל מבוגר.

CAD31 הוא מועמד לתרופות למחלת אלצהיימר (AD) שנבחר על סמך יכולתו לעורר שכפול של תאי מבשר עצבי שמקורם בתאי גזע עובריים, כמו גם בעכברי APPswe / PS1ΔE9 AD. כדי להעביר CAD-31 לעבר המרפאה, נערכו ניסויים לקביעת תכונותיו הנוירו-מגנות והפרמקולוגיות, כמו גם לבחון את יעילותו הטיפולית במודל עכבר קפדני של AD.

CAD31 יש תכונות neuroprotective עוצמה שישה מבחני העצב נבדק שונים לחקות toxicities שנצפה במוח הישן. מחקרים פרמקולוגיים ראשוניים וטוקסיקולוגיים מראים כי CAD31 הוא מוח חודר וככל הנראה בטוח. כאשר נמאס לעכברים ישנים, APSTE / PS1ΔE9 סימפטומטיים, שנמשכו 10 חודשים לחודשים נוספים של 3 במודל טיפולי של המחלה, חלה ירידה בגירעון הזיכרון ובדלקת במוח, כמו גם עלייה בביטוי חלבונים סינפטיים. מולקולה קטנה נתונים metabolic מ המוח ו פלזמה הראו כי ההשפעה העיקרית של CAD-31 מרוכזת על מטבוליזם של חומצות שומן ודלקת. ניתוח נתיב של נתוני ביטוי גנים הראה כי CAD-31 היו השפעות מרכזיות על היווצרות סינפסה ו AD מסלולים מטבוליים אנרגיה.

( 16 34 25 )↗

מקור מהימן

PubMed Central

מסד נתונים מכובד מאוד מהמכונים הלאומיים לבריאות
לך למקור

4. ההסתגלות

קבוצת המחקר מתמקדת כעת בהשגת שני GNP בניסויים קליניים בבני אדם. נגזרת fisetin, CMS121, נמצאת כיום במחקרים בנושא טוקסיקולוגיה של בעלי חיים הנדרשים לאישור ה- FDA כדי להתחיל בניסויים קליניים. נגזרת כורכומין, J147, הוא תחת ביקורת ה- FDA עבור הקצבה להתחיל ניסויים קליניים עבור AD בתחילת השנה הבאה. הקבוצה מתכננת לשלב סמנים ביוכימיים להזדקנות לתוך הניסויים הקליניים כדי לבדוק את ההשפעה הפוטנציאלית geroprotective.The החוקרים אומרים כי גילוי אלה AD מועמדים סמים מאמת את מודל גילוי התרופה הם פיתחו כשיטה מתקבלת על הדעת לזיהוי נוספים תרכובות GNP זה יעזור לקדם הזדקנות בריאה. זה יכול מאוד להאיץ את צינור עבור תרופות לטיפול במחלות ההזדקנות שעבורן כרגע אין תרופות.

AASraw היא היצרנית המקצועית של אבקת J147, CMS121, CAD31 שיש לה מעבדה עצמאית ומפעל גדול כתמיכה, כל הייצור יתבצע תחת תקנת CGMP ומערכת בקרת איכות הניתנת למעקב. מערכת האספקה ​​יציבה, הן הזמנות קמעונאיות והן הזמנות סיטונאיות מקובלות. ברוכים הבאים למידע נוסף על AASraw!

תגיע אלי עכשיו

מחבר מאמר זה:

ד"ר מוניק הונג סיים את לימודיו בפקולטה לרפואה ב-UK Imperial College בלונדון

מחבר מאמר כתב עת מדעי:

1. צ'ן-יי צ'נג
בית הספר לרפואה בסיסית, האוניברסיטה לרפואה של שינג'יאנג, שינג'יאנג, הנאן 453003, סין
2. גואוהנג ז'ונג
Bioland Laboratory (Guangzhou Regenerative Medicine and Health Laboratory Guangdong), גואנגג'ואו, 510005, סין
3. הניקה ריזו
המחלקה למדעי כדור הארץ, מרכז גיאוגרפיה אוטווה-קרלטון, אוניברסיטת קרלטון, אוטווה, ON, K1S 5B6, קנדה
4. Bing Z. Carter PhD
אוניברסיטת טקסס MD Anderson Cancer Center, Dept of Leukemia, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, USA

5.ג'פרי א. הרון

המחלקה להנדסה כימית וביולוגית, אוניברסיטת ויסקונסין-מדיסון, מדיסון, WI 53706, ארה"ב
בשום אופן אין רופא/מדען זה מאשר או תומך ברכישה, מכירה או שימוש במוצר זה מכל סיבה שהיא. ל-Aasraw אין כל זיקה או קשר, משתמע או אחר, עם רופא זה. מטרת ציטוט הרופא הזה היא להכיר, להכיר ולשבח את עבודת המחקר והפיתוח הממצה שנעשתה על ידי המדענים העובדים על חומר זה.

הפניות

[1] Goedert M, Spillantini MG. מאה שנים של מחלת אלצהיימר. מַדָע. 2006;314:777–781. doi: 10.1126/science.1132814.[2] McKeith I, Cummings J. שינויים התנהגותיים ותסמינים פסיכולוגיים בהפרעות דמנציה. Lancet Neurol. 2005;4:735–742. doi: 10.1016/S1474-4422(05)70219-2.

[3] Haas C. אסטרטגיות, פיתוח ומלכודות של אפשרויות טיפוליות למחלת אלצהיימר. J Alzheimers Dis. 2012;28:241–281.

[4] Rafii MS, Aisen PS. התפתחויות אחרונות בטיפול במחלת אלצהיימר. BMC Med. 2009;7:7. doi: 10.1186/1741-7015-7-7.

[5] Liu Y, Dargusch R, Maher P, Schubert D. נגזרת נוירו-פרוקטטיבית של כורכומין. J Neurochem. 2008;105:1336–1345. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05236.x.

[6] Lim GP, Chu T, Yang F, Beech W, Frautschy SA, Cole GM. תבלין הקארי כורכומין מפחית נזקי חמצון ופתולוגיה עמילואידית בעכבר טרנסגני אלצהיימר. J Neurosci. 2001;21:8370–8377.

[7] Belzung C, Griebel G. מדידת התנהגות דמוית חרדה נורמלית ופתולוגית בעכברים: סקירה. Behav Brain Res. 2001;125:141–149. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00291-1.

[8] Thompson RF, Krupa DJ. ארגון עקבות זיכרון במוח היונקים. עננו ר' נוירוסצ'י. 1994;17:519–549. doi: 10.1146/annurev.ne.17.030194.002511.

[9] Maren S, Fanselow MS. התניית האמיגדלה והפחד: האם האגוז נסדק? עֲצָבוֹן. 1996;16:237–240. doi: 10.1016/S0896-6273(00)80041-0.

[10] Rogan MT, LeDoux JE. רגש: מערכות, תאים, פלסטיות סינפטית. תָא. 1996;85:469–475. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81247-7.

[11] Davis JB, Maher P. הפעלת חלבון קינאז C מעכבת ציטוטוקסיות הנגרמת על ידי גלוטמט בקו תאים עצבי. מח. 1994;652:169–173. doi: 10.1016/0006-8993(94)90334-4.

[12] Tan S, Sagara Y, Liu Y, Maher P, Schubert D. הוויסות של ייצור מיני חמצן תגובתי במהלך מוות תאי מתוכנת. J Cell Biol. 1998;141:1423–1432. doi: 10.1083/jcb.141.6.1423.

[13] Golde TE, Schneider LS, Koo EH. טיפולים נגד אבטה במחלת אלצהיימר: הצורך בשינוי פרדיגמה. עֲצָבוֹן. 2011;69:203–213. doi: 10.1016/j.neuron.2011.01.002.

[14] הבישוף NA, Lu T, Yankner BA. מנגנונים עצביים של הזדקנות וירידה קוגניטיבית. טֶבַע. 2010;464:529–535. doi: 10.1038/nature08983.

[15] שוברט ד' התפקיד האפשרי של הידבקות בשינוי סינפטי. מגמות Neurosci. 1991;14:127–130. doi: 10.1016/0166-2236(91)90078-9.

1 Likes
צפיות 49122

אולי גם תאהב

תגובות סגורות.