תרופות נגד סרטן Acalabrutinib: טיפול ב- CLL / SLL / MCL - AASraw
AASraw מייצרת אבקת קנבידיול (CBD) ושמן אתרי קנבוס בתפזורת!

תרופות נגד סרטן Acalabrutinib

 

  1. Backgroud Acalabrutinib
  2. סקירות Acalabrutinib
  3. טיפול באקאלאברוטיניב (משמש)
  4. מנגנון פעולה של Acalabrutinib
  5. מהן תופעות הלוואי האפשריות של Acalabrutinib?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. מחקר: Acalabrutinib לטיפול ב לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL)

 

Backgroud Acalabrutinib

עד כה נעשה שימוש ב- acalabrutinib בניסויים המחקרים את הטיפול ב- B-All, Myelofibrosis, סרטן השחלות, Myeloma Multiple ו- Hodgkin Lymphoma, בין היתר.

נכון ליום 31 באוקטובר 2017, ה- FDA אישר את קלקוונס (acalabrutinib) של אסטרה זנקה. מעכב ברוטון טירוזין קינאז (BTK) זה צוין לטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית, לימפומה לימפוציטית קטנה, ובחולים מבוגרים עם לימפומה של תאי מעטפת (MCL) שכבר קיבלו לפחות טיפול קודם אחד.

ידוע גם כ ACP-196, acalabrutinib נחשב גם למעכב BTK מהדור השני מכיוון שהוא תוכנן באופן רציונלי להיות חזק יותר וסלקטיבי יותר מאשר ibrutinib, תיאורטית צפוי להפגין פחות השפעות שליליות בשל השפעות צופה ממוזערות על יעדים שאינם BTK

עם זאת, Acalabrutinib אושרה על פי מסלול האישור המואץ של ה- FDA, המבוסס על אחוז התגובה הכללי ומאפשר אישור מוקדם יותר של תרופות המטפלות במצבים חמורים או / וממלאות צורך רפואי שלא נענה על בסיס נקודת סיום פונדקאית. אישור מתמשך לאינדיקציה המקובלת כיום של acalabrutinib עשוי להיות תלוי באימות שוטף ותיאור התועלת הקלינית בניסויים מצליחים.

יתר על כן, ה- FDA העניק לתרופה את התוויות בנושא עדיפות וטיפול פורץ דרך. היא קיבלה גם ייעוד לתרופות יתומות, המספק תמריצים לסייע ולעודד פיתוח תרופות למחלות נדירות. בשלב זה, יותר מ- 35 ניסויים קליניים ברחבי 40 מדינות עם יותר מ- 2500 חולים נערכו או הושלמו ביחס למחקר נוסף בנושא הבנה טובה יותר והרחבת השימושים הטיפוליים באקלברוטיניב 5.

 

Acalabrutinib חוות דעת

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), המשווק תחת השם המסחרי של Calquence® בארה"ב ובקנדה, הוא מעכב מולקולות קטנות מהדור השני של טירוזין קינאז (BTK) של ברוטון. לאחר מתן אוראלי, acalabrutinib נקשר ומעכב באופן בלתי הפיך את הפעילות של BTK המונע הן הפעלת תאי B והן איתות בתיווך תאי B. פעולה זו מובילה לעיכוב בצמיחתם של תאי B ממאירים המבטאים יתר על המידה את BTK. BTK נדרש לצורך איתות של תאי B, ממלא תפקיד מפתח בהבשלה של תאי B, ובא לידי ביטוי יתר במספר ממאירות של תאי B, כולל CLL / SLL. הביטוי של BTK בתאי הגידול קשור לריבוי והישרדות מוגברים. כמעכב BTK מהדור השני, Acalabrutinib תוכנן למקסם את ההשפעה על BTK ולמזער את פעילות מחוץ למטרה ב- TEC (חלבון Tec חלבון טירוזין קינאז), EGFR (קולטן לגורם גדילת האפידרמיס) ו- ITK (T-induced interleukin-2 קינאז תא). מעכב BTK מהדור הראשון, ibrutinib (Imbruvica), חסר ספציפיות זו שמביאה לשכיחות גבוהה יותר של תופעות לוואי. בנוסף ל- CLL / SLL, acalabrutinib מאושר ללימפומה של תאי מעטפת (MCL). ההנחיות של המרכז הלאומי לסרטן (NCCN) מפרטות את acalabrutinib עם או בלי obinituzumab כטיפול קו ראשון ב- CLL / SLL וכן מתאימים לשימוש ב- CLL חוזר או עקשן (R / R).

 

Acalabrutinib טיפול (משמש)

Acalabrutinib משמש לטיפול באנשים עם לימפומה של תאי מעטפת (MCL; סרטן הצומח במהירות שמתחיל בתאי מערכת החיסון) שכבר טופלו בתרופה כימותרפית אחת לפחות.

Acalabrutinib משמש לבד או עם obinutuzumab (Gazyva) לטיפול לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL; סוג של סרטן שמתחיל בתאי הדם הלבנים) ולימפומה לימפוציטית קטנה (SLL: סוג של סרטן שמתחיל בתאי הדם הלבנים).

Acalabrutinib הוא בכיתה של תרופות הנקראות מעכבי קינאז. זה עובד על ידי חסימת פעולתו של החלבון הלא תקין המסמן תאים סרטניים להתרבות. זה עוזר לעצור את התפשטות התאים הסרטניים.

 

Acalabrutinib מנגנון Of Action

לימפומה של תאי מעטפת (MCL) היא סוג נדיר אך אגרסיבי של לימפומה של תאי B שאינה הודג'קין (NHL) עם פרוגנוזה גרועה. לאחר מכן, הישנות שכיחה בקרב חולי MCL ובסופו של דבר מייצגת את התקדמות המחלה.

לימפומה מתרחשת כאשר לימפוציטים של מערכת החיסון גדלים ומתרבים ללא שליטה. לימפוציטים סרטניים כאלה עשויים לנוע לחלקים רבים בגוף, כולל בלוטות הלימפה, הטחול, מוח העצם, הדם ואיברים אחרים בהם הם יכולים להתרבות וליצור מסה (ים) הנקראת גידול. אחד הסוגים העיקריים של לימפוציטים שיכולים להתפתח ללימפומות סרטניות הם לימפוציטים מסוג B (תאי B) של הגוף.

ברוטון טירוזין קינאז (BTK) הוא מולקולת איתות של מסלולי קולטן אנטיגן B ותאי קולטן ציטוקינים. איתות BTK כזה גורם להפעלת מסלולים הכרחיים להפצת תאי B, סחר, כימוטקסיס והידבקות.

Acalabrutinib הוא מעכב מולקולה קטן של BTK. שניהם acalabrutinib והמטבוליט הפעיל שלו, ACP-5862, פועלים ליצירת קשר קוולנטי עם שאריות ציסטאין (Cys481) באתר הפעיל BTK, מה שמוביל לעיכוב של פעילות אנזימטית של BTK. כתוצאה מכך, acalabrutinib מעכב הפעלה בתיווך BTK של הזרם איתות לחלבונים CD86 ו- CD69, אשר בסופו של דבר מעכב התפשטות והישרדות של תאי B ממאירים.

בעוד שאוברוטיניב מוכר בדרך כלל כמעכב BTK מהשורה הראשונה, acalabrutinib נחשב למעכב BTK מהדור השני בעיקר משום שהוא מפגין סלקטיביות גבוהה יותר ועיכוב הפעילות הממוקדת של BTK תוך שהוא בעל IC50 הרבה יותר גדול או אחרת כמעט ללא עיכוב על פעילויות קינאז של ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC ו- YES1.

למעשה, Acalabrutinib תוכנן באופן רציונלי להיות חזק ובררני יותר מאשר Ibrutinib, כל זאת הוכיח פחות תופעות לוואי - בתיאוריה - בגלל ההשפעות המוקטנות של התרופה.

AASraw היא היצרנית המקצועית של Acalabrutinib.

אנא לחץ כאן למידע על הצעת מחיר: מגעינו

 

מהן תופעות הלוואי האפשריות של Acalabrutinib?

Acalabrutinib עלול לגרום לתופעות לוואי חמורות, כולל:

זיהומים חמורים יכולים להתרחש במהלך הטיפול ב- Acalabrutinib ועלולים להוביל למוות. ספק שירותי הבריאות שלך עשוי לרשום תרופות מסוימות אם יש לך סיכון מוגבר לחלות בזיהומים. ספר מיד לרופא שלך אם יש לך סימנים או תסמינים של זיהום, כולל חום, צמרמורות או תסמינים דמויי שפעת.

בעיות דימום (שטפי דם) יכולות להתרחש במהלך הטיפול ב- Acalabrutinib ויכולות להיות חמורות ועלולות להוביל למוות. הסיכון שלך לדימום עשוי לעלות אם אתה נוטל גם תרופה מדללת דם. ספר לרופא אם יש לך סימנים או תסמינים של דימום, כולל דם בצואה או בצואה שחורה (נראה כמו זפת), שתן ורוד או חום, דימום בלתי צפוי או דימום חמור או שאינך יכול לשלוט, להקיא דם או להקיא כי נראה כמו קפה, שיעול דם או קרישי דם, סחרחורת, חולשה, בלבול, שינויים בדיבור שלך, כאב ראש שנמשך זמן רב, או חבורות או סימני עור אדומים או סגולים

ירידה בספירת תאי הדם. ספירת דם מופחתת (תאי דם לבנים, טסיות דם ותאי דם אדומים) שכיחה אצל Acalabrutinib, אך יכולה גם להיות חמורה. רופא המטפל שלך צריך לעשות בדיקות דם כדי לבדוק את ספירת הדם שלך באופן קבוע במהלך הטיפול באקאלאברוטיניב.

סרטן ראשוני שני. סרטן חדש קרה אצל אנשים במהלך הטיפול באקאלאברוטיניב, כולל סרטן העור או איברים אחרים. ספק שירותי הבריאות שלך יבדוק אם יש סרטן עור במהלך הטיפול ב- Acalabrutinib. השתמש בהגנה מפני השמש כאשר אתה נמצא בחוץ באור השמש.

בעיות בקצב הלב (פרפור פרוזדורים ורפרוף פרוזדורים) התרחשו אצל אנשים שטופלו ב- Acalabrutinib. אמור לרופא אם יש לך אחד מהסימנים או התסמינים הבאים: דופק מהיר או לא סדיר, סחרחורת, תחושת עילפון, אי נוחות בחזה או קוצר נשימה

תופעות הלוואי השכיחות ביותר של Acalabrutinib כוללות כאבי ראש, שלשולים, כאבי שרירים ומפרקים, דלקת בדרכי הנשימה העליונות וחבלות.

אלה לא כל תופעות הלוואי האפשריות של Acalabrutinib. התקשר לרופא לקבלת ייעוץ רפואי בנוגע לתופעות לוואי. אתה עשוי לדווח על תופעות לוואי ל- FDA בטלפון 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS איברוטיניב

BTK ממלא תפקיד מפתח במסלול איתות הקולטן לתאי B; acalabrutinib נקשר באופן בלתי הפיך ל- BTK ומעכב את פעילותו. התרופה תוכננה כמעכב BTK בעל יכולת סלקטיביות יותר, בניסיון להקל על כמה מהרעילות המגבילה את הטיפול לעיתים קרובות עם איברוטיניב. לדברי ד"ר בראון, "Acalabrutinib הוא מעכב BTK הנבחר עבור אנשים עם מחלות נלוות, במיוחד בעיות לב."

נתוני היעילות נראים דומים בין acalabrutinib ל- ibrutinib, למרות שהמעקב ארוך יותר עם ibrutinib, המשיך ד"ר בראון. לכן, ההבדל העיקרי בין התרופות נעוץ בפרופילי תופעות הלוואי שלהם. Ibrutinib נוטה להיות נסבל בצורה גרועה יותר בקרב חולים מבוגרים יותר וקשור בשיעורים גבוהים של פרפור פרוזדורים ויתר לחץ דם. "Acalabrutinib נסבלת הרבה יותר טוב [מאשר ibrutinib], ולכן אני משתמשת בה באופן מועדף, במיוחד בחולים המבוגרים שלי," אמרה.

אישור התרופה ב- CLL, שניתן בחודש נובמבר 2019, התבסס על נתוני בטיחות ויעילות מניתוחים ביניים של ניסוי ELEVATE-TN של חולים עם CLL שלא טופל בעבר ועל ניסוי ASCEND של חולים עם CLL חוזר או עקשן. בשני הניסויים acalabrutinib הוכיח הישרדות מעולה ללא התקדמות בהשוואה לטיפול סטנדרטי, ופרופיל סבילות חיובי. בניסוי ELEVATE-TN, באופן ספציפי, acalabrutinib בשילוב עם obinutuzumab וכמוניותרפיה הפחיתו את הסיכון להתקדמות המחלה או למוות ב -90% ו -80% בהתאמה.

"הסבילות נותרה נושא בנוף הטיפול הנוכחי ב- CLL, שעשוי לדרוש טיפול מתמשך במשך שנים רבות", אמר ג'ף שרמן, MD, מנהל המחקר בעמק וילמט. מחלת הסרטן מכון, מנהל רפואי לחקר המטולוגיה ברשת האונקולוגית האמריקאית, והמחבר הראשי של משפט ELEVATE-TN, בהודעה לעיתונות. "בניסויי ה- ELEVATE-TN ו- ASCEND בהשוואת [acalabrutinib] למשטרי הטיפול הנפוצים, [acalabrutinib] הדגימו שיפור משמעותי מבחינה קלינית בהישרדות ללא התקדמות בחולים במספר הגדרות, תוך שמירה על פרופיל הסבילות והבטיחות הנוחים שלו.

 

מחקר: Acalabrutinib על טיפול לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL)  

(1) לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL)

לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL), לוקמיה מבוגרת הנפוצה ביותר, היא ניאופלזמה משובשת המורכבת מתאי B בוגרים קטנים מונומורפיים המבטאים יחד CD5 ו- CD23. נוף הטיפול ב- CLL השתנה באופן דרמטי בשנים האחרונות. תרופות המכוונות לחלבונים במסלול של קולטן אנטיגן B (BCR), כגון ibrutinib, הראו שיפור בהישרדות ללא התקדמות ובכלל, כולל בחולים עם מחלה בסיכון גבוה. אף על פי שתרופות אלו חוללו מהפכה בפרדיגמת הטיפול בחולים עם CLL, חשיפה ועוצמת הטיפול ב- ibrutinib יכולים להיות מוגבלים בשל פרופיל תופעות הלוואי ורעילות הקשורה לטיפול. Acalabrutinib, דור שני ומעכב טירוזין קינאז (BTK) של ברוטון סלקטיבי יותר, פותח בכדי למקסם את היעילות תוך מזעור תופעות לוואי הקשורות ל- ibrutinib, שהשערו שהיו משניות להשפעות מחוץ למטרה של ibrutinib. סקירה זו תסכם את הפיתוח, ההערכה הפרה-קלינית וניסויים קליניים מרכזיים שהוכיחו את פרופיל היעילות והרעילות של Acalabrutinib ב- CLL.

 

(2) מחקרים פרה-קליניים של Acalabrutinib ב- CLL

מספר מחקרים פרה-קליניים הוכיחו את יעילותו של acalabrutinib על עיכוב BTK. כאשר נבדק על דם מלא אנושי, לאקאלאברוטיניב הייתה עיכוב BTK שווה ערך בהשוואה ל- ibrutinib. נמצא כי איברוטיניב גורם לאפופטוזיס מוגבר של תאי CLL בהשוואה לאקאלאברוטיניב, דבר שיכול להיות מוסבר על ידי ההשפעות מחוץ למטרה של ibrutinib. ל- Acalabrutinib הייתה פחות השפעה על תאי T בריאים, ככל הנראה בשל הסלקטיביות שלו בהשוואה ל- ibrutinib.

ההשפעות האנטי-גידוליות של acalabrutinib הוערכו בשני מודלים של CLL עכברי: מודל העברה מאמצת TCL1 ומודל CLL אנושי שנשא שתל. הוכח כי Acalabrutinib מעכב איתות BCR וטיפול ב- Acalabrutinib היה קשור לעלייה משמעותית בהישרדות בהשוואה לעכברים שלא טופלו (חציון 81 יום לעומת 59 ימים, p = 0.02). Acalabrutinib גרם גם לירידה משמעותית בתאים המתרבים ולנטל הגידול הכולל בטחול.

האינטראקציה של Acalabrutinib עם נוגדנים חד-שבטיים אנטי-CD20 הוערכה גם כן. Ibrutinib עלול להפריע לכמה ממנגנוני הפעולה של הנוגדנים נגד CD20 המעכבים באופן ספציפי ציטוטוקסיות תאית תלויה בנוגדנים ופאגוציטוזיס אשר עשויים להפחית את השפעתם נגד הגידול. ומצא כי זה לא מפריע לתהליכים אלה, ככל הנראה בגלל ההשפעות המינימליות מחוץ ליעד של acalabrutinib. למרות שהשילוב של acalabrutinib עם נוגדן חד-שבטי נגד CD20 לא נחקר במודל in vivo, כמה שלב 2 ושלב 3 מחקרים נמשכים או הושלמו המדגימים את יעילותו של acalabrutinib בשילוב עם נוגדן חד שבטי נגד CD20.

שילובים אחרים של acalabrutinib נחקרו הן במבחנה והן במודלים in vivo. Acalabrutinib שולב עם מעכב PI3Kdelta (ACP-319) במודל CLL עכברי והוכיח ירידה גדולה יותר בהפצת גידולים, איתות NF-KB וביטוי של BCL-xL ו- MCL-1 בהשוואה למונותרפיה. דגימות דם שהתקבלו מחולי CLL לא נרשמו לניסוי קליני טופלו ב- acalabrutinib ו- venetoclax. הוכח כי שילוב זה העלה אפופטוזיס מוגבר בהשוואה לאחת התרופות בלבד, דבר המצביע על קשר סינרגטי דומה לזה שנראה עם ibrutinib ו- venetoclax. ניסוי in vivo שלאחר מכן הוכיח הישרדות ממושכת בעכברים שטופלו באקאלאברוטיניב ובוונטוקלקס בהשוואה לאחת התרופות בלבד.

 

(3) מסקנות

לסיכום, המחקרים שתוארו מראים כי ל- Acalabrutinib יש יעילות משמעותית בטיפול ב- CLL, הן טיפול נאיבי והן עקשן חוזר. לא ברור אם היעילות שווה ערך או עדיפה על ibrutinib והמחקרים נמשכים בניסיון להשוות עוד יותר גורמים אלה. למרות שרעילות קלאסית הקשורה ל- BTK כגון דימום או פרפור פרוזדורים הם אירועים נדירים יחסית, acalabrutinib אכן בעל פרופיל AE ייחודי, במיוחד כאב ראש, הדורש ניטור זהיר ומומחיות בניהול. נתונים ממחקרים שוטפים המעריכים שילובים עם acalabrutinib יסייעו בהגדרת תפקידו בניהול CLL. לבסוף, עם אישור ה- FDA, ניסיון בעולם האמיתי עם acalabrutinib יסייע בהגדרת הפרופיל לרעילות.

AASraw היא היצרנית המקצועית של Acalabrutinib.

אנא לחץ כאן למידע על הצעת מחיר: מגעינו

 

התייחסות

[1] מינהל המזון והתרופות האמריקני. פרויקט אורביס: ה- FDA מאשר acalabrutinib עבור CLL ו- SLL. זמין בכתובת https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. גישה ל- 29 באפריל 2020.

[2] שארמן JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE-TN: מחקר שלב 3 של acalabrutinib בשילוב עם obinutuzumab או לבד לעומת obinutuzumab בתוספת chlorambucil בחולים עם לוקמיה כרונית לימפוציטית כרונית נאיבית. דם 2019; 134 (suppl 1): 31.

[3] הודעה לעיתונות של AstraZeneca. קלקנס שאושר בארה"ב לחולים מבוגרים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית. זמין בכתובת https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. גישה ל- 29 באפריל 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab בתוספת כלורמבוקיל בחולים עם CLL ומצבים משותפים. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. דוי: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, et al. מחקר שלב 2 אקראי שהשווה את acalabrutinib עם או בלי obinutuzumab בטיפול בחולים בשלב מוקדם בסיכון גבוה עם לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) או לימפומה קטנה לימפוציטית (SLL). דָם. 2019; 134 (מוסף_1): 4306. doi: 10.1182 / blood-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J, et al. הערכה פרמקודינמית של acalabrutinib בחולים חוזרים / עקשניים ונאיביים לטיפול עם לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) בשלב 1/2 ACE-CL-001. דָם. 2017; 130 (מוסף 1): 1741. doi: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] בירד ג'יי.סי, בראון ג'יי.אר, אובראיין S, ואח '. Ibrutinib לעומת Ofatumumab ב לוקמיה לימפואידית כרונית שטופלה בעבר. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213-223. דוי: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. תפקוד טירוזין קינאז (BTK) של ברוטון חשוב להתפתחות והרחבת לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL). דָם. 2014; 123 (8): 1207-1213. דוי: 10.1182 / דם-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. לוקמיה לימפוציטית כרונית. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. דוי: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] ראש הממשלה בר, רובק טי, אוון סי, ואח '. יעילות מתמשכת ומעקב קליני מפורט אחר טיפול קו ראשון ב- ibrutinib בחולים מבוגרים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית: תוצאות שלב 3 מורחבות מ- RESONATE-2. המטולוגיקה. 2018; 103 (9): 1502-1510. doi: 10.3324 / hematol.2018.192328.

[11] הרמן SEM, Montraveta A, Niemann CU, et al. מעכב ברוטון טירוזין קינאז (BTK) ACP-196 מדגים פעילות קלינית בשני מודלים של עכברים של לוקמיה לימפוציטית כרונית. דָם. 2015; 126 (23): 2920. דוי: 10.1182 / דם.V126.23.2920.2920.

 

 

1 Likes
צפיות 2034

אולי גם תאהב

תגובות סגורות.